学会備忘録＆新シリーズ「自閉症研究最前線その１：九大中山研ほかNature論文」

先週、第38回日本生物学的精神医学会と第59回日本神経化学大会の合同大会が福岡国際会議場にて開催されました。初日に東京医科歯科大学の西川徹先生（←実は高校の先輩でもあります……）とともに合同シンポジウム「発症とは何か」の座長をさせて頂き、発達障害、統合失調症、うつ病など、精神疾患の発症時期の違いからメカニズムに迫るという切り口での議論を深めることができました。

２日目は、午前中に神経化学会側の大会長、和田圭司先生自らが座長を務められた教育講演で我が国のグリア研究の立役者の、工藤佳久先生がアストロサイトについて、池中一裕先生がオリゴデンドロサイトについてお話され、その後、本来は高坂新一先生がミクログリアについてお話されるはずのところ、ダブルブッキングにより代役となったのが佐柳友規さん＠国立精神神経医療研究センターでした。40分ほどの長いトークを立派に務められていました。

午後は、当研究室の助教である吉崎嘉一さんが企画シンポジウムにお声がけ頂き、未発表データ（父加齢による仔マウスの行動異常とその背景として想定される次世代継承エピジェネティクス）について披露させて頂きました。なるべく早く論文にまとめないと……。30代の若手の方のセッションで、裏番組に大物の先生方のシンポジウムがある中で、多数の聴衆に恵まれて何よりでした。

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ちょうどこの週、おそらく最近の自閉症の基礎研究の中でもエポック・メイキングになるであろう一つの基礎研究論文がNatureに掲載されました（抄録は末尾にcopy & pasteしておきます）。

Nature. 2016 Sep 7. doi: 10.1038/nature19357. [Epub ahead of print]

CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice.

Katayama Y1, Nishiyama M1, Shoji H2, Ohkawa Y3, Kawamura A1, Sato T4, Suyama M4, Takumi T5, Miyakawa T2, Nakayama KI1.

10年ほど前から、自閉症の遺伝学的解析が全ゲノムレベルで為されるようになってきたのですが、数年前に行われたエクソーム・シークエンスという解析から、浮かび上がった因子の一つがCHD8という遺伝子でした。この遺伝子はchromatin helicase DNA binding protein 8という名前のタンパク質を規定（コード）しています。この他にも関連する、染色体の構造を変える（リモデリング）因子をコードする遺伝子についていくつか自閉症との関連が示唆され、シナプス形成などに直接関係する分子をコードするものではないのに、いったいどうやって自閉症の病態に関係するのだろうと疑問が持たれていました。

おそらく、世界中で他にもこのCHD8の遺伝子をゲノム編集技術で改変したマウスを作っているような研究室は存在するのではないかと思うのですが、実は、九州大学の中山敬一教授のグループは、すでに別の経緯でこのCHD8に着目し、ノックアウト・マウスを作っていたのです。そこに、「どうやら自閉症に関係するらしい」という論文が舞い込んできた訳ですから、じゃぁ、調べてみましょうか、ということで、2009年に自閉症マウス論文でCell誌の表紙を飾った理化学研究所脳科学総合研究センター（BSI）の内匠透チームリーダー（当時は広島大学教授）のところにコンサルトをお願いしました。（ちなみに、さらにその背景には、不肖、大隅が取りまとめ役だった某グループグラントの申請があったかもしれません。そのグラントはボツになりましたが、こんな風に繋がったの無なぁ…と勝手に思うことにします♬）

さらに、マウスの行動解析を網羅的・統一的に行うシステムを構築していたのが、藤田保健衛生大学の宮川剛教授。この共同研究により、CHD8の遺伝子の片方が欠損した「ヘテロ接合」のマウスの行動解析が一気に進んで、確かに不安の亢進、常同行動、社会行動の異常など、自閉症様の行動異常が認められました。

しかしながら、データがここまでではNatureには載りません。さらにその分子メカニズムを追求するために、マウスの脳の中で働く遺伝子を調べてみると、何か特定の遺伝子の発現のみが非常に変化しているというよりも、もう少し全体的な変化のように見受けられました。この中で、発現が上昇している、すなわち、強く働いていると思われた遺伝子が浮かび上がりました。それは、RE-1 silencing transcription factor (REST)という名前のタンパク質をコードする遺伝子でした。CHD8は、タンパク質になった場合の機能としてDHAに結合するのですが、確かにCHD8がRESTの遺伝子（つまりDNA）に結合することもわかりました。

REST遺伝子から作られるRESTタンパク質は、神経分化に重要な働きをすることが知られているのですが、実は、その名前のように「抑制的」に働く分子です。つまり、他のさまざまな遺伝子のスイッチをOFFにする働きがあります。したがって、

CHD8がヘテロになって減少する→RESTが上昇する→RESTによって制御される遺伝子の働きが悪くなる

というシナリオが書けることになるのです。このことが「神経発達障害」というカテゴリーに分類される自閉症スペクトラム障害の発症機序を説明できると考えられます。

もちろん、自閉症と診断される方でも、CHD8遺伝子の変異を持たない方もおられます（というよりも、その方が多いことは間違いありません）。しかしながら、CHD8やRESTなどのような、他の複数の遺伝子の働きに影響を与えうる分子は、確かに「多遺伝子疾患」と想定されるような病気（自閉症だけではなく、代謝病なども含まれます）を説明する上でぴったりです。今後、なぜ多様な病態が生じるかについては、RESTの標的となる遺伝子のスイッチ部分の違いというようなメカニズムが解き明かされていくと期待されます。

【豆知識】

「CHD8の遺伝子の機能とタンパク質の機能はどう違うのですか？」というような質問を、他の分子についても受けることがよくあります。これは生命科学研究常識の「基本のキ」、「一丁目一番地」といえることなのですが、遺伝子（実体としてはDNA）は、それ自身では「機能」することができません。実際には「遺伝子に書き込まれた情報をもとに作られるタンパク質」が、その機能の実体を担います。したがって、研究者は「CHD8遺伝子の機能」と話しているときも、頭の中では「CHD遺伝子から作られたCHDタンパク質の機能」と読み替えて話をしています。これが不慣れな方には混乱を招くようです。

ちなみに、分子によっては遺伝子名とタンパク質名が異なる場合があります。例えば、自閉症関連で言うと、脆弱性X症候群という、精神遅滞や自閉症的症状を示す疾患の原因遺伝子の１つにはFmr1（Fragile X Mental Retardation syndrome 1）という名前が付いていますが、タンパク質はFMRP（Fragile X Mentarl Retardation Protein）という名前で呼ばれます。

分子レベルで語る生命科学研究では、多数の役者を区別する必要があるので、それぞれの遺伝子やタンパク質、その他の物質にも、固有の名前が付いています（実体がわからず、まだカタログ番号のみの遺伝子もあり）。不慣れな方々には固有名詞が多数出てくるのはわかりにくいですが、名付けた研究者にとっては自分の子どものように愛情のこもったものなのです……。

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おかげさまで拙著『脳からみた自閉症　「障害」と「個性」のあいだ』は３刷になりました。自閉症と脳、その発生や遺伝子の働きなどに興味のある方はぜひどうぞ！　また、今週は脳の発生と栄養についての一般向け講演を行います。

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Nature論文の抄録です。

Autism spectrum disorder (ASD) comprises a range of neurodevelopmental disorders characterized by deficits in social interaction and communication as well as by restricted and repetitive behaviours. ASD has a strong genetic component with high heritability. Exome sequencing analysis has recently identified many de novo mutations in a variety of genes in individuals with ASD, with CHD8, a gene encoding a chromatin remodeller, being most frequently affected. Whether CHD8 mutations are causative for ASD and how they might establish ASD traits have remained unknown. Here we show that mice heterozygous for Chd8 mutations manifest ASD-like behavioural characteristics including increased anxiety, repetitive behaviour, and altered social behaviour. CHD8 haploinsufficiency did not result in prominent changes in the expression of a few specific genes but instead gave rise to small but global changes in gene expression in the mouse brain, reminiscent of those in the brains of patients with ASD. Gene set enrichment analysis revealed that neurodevelopment was delayed in the mutant mouse embryos. Furthermore, reduced expression of CHD8 was associated with abnormal activation of RE-1 silencing transcription factor (REST), which suppresses the transcription of many neuronal genes. REST activation was also observed in the brains of humans with ASD, and CHD8 was found to interact physically with REST in the mouse brain. Our results are thus consistent with the notion that CHD8 haploinsufficiency is a highly penetrant risk factor for ASD, with disease pathogenesis probably resulting from a delay in neurodevelopment.