【さらに追記しました】新型コロナウイルスとBCG

想定内のことであったが、ついに東京オリンピックの開催は延期され、直後に小池都知事は都民に対して外出自粛の要請を発した。1ヶ月前と国内外の状況は大きく異なっている。もはや感染者数の世界トップは米国で、イタリアも中国を抜いた。欧州の主だった国の感染者数も日に日に増加している。本日は東京で60人超え、千葉でも障害者福祉施設で、28日職員と入所者合わせて57人の感染者が報告されるなど、日本にも、いわば第二波(実は第三波?ー追って別記事を書きます)のような感染者数増加が著しい。

このような国別の感染者数、死亡者数を見て、国による差が著しいことについて、多くの人々がその理由を考えている。理由がわかれば、予防に繋がると期待されるからだ。

もちろん、誰でもすぐ考えつく文化的な差異としては、COVID-19蔓延以前からのマスク着用の習慣や社交的な挨拶の仕方などがあり、さらに医療インフラの多寡なとが挙げられる。そのような理由はもちろんありえる。

では、生物学的な観点からの違いは何だろう?

アジア系とヨーロッパ系の人々の間には、ゲノムレベル、遺伝子レベルでの違いは存在し、そのような研究も為されているものと思われる。また、国によって高齢化率が異なっており、高齢者の多い国ほど感染者や死亡者が多くなることはありえるだろう。

だが、3月26日付けで興味深い解析が「JSatoNote」というブログに掲載された。BCGの接種とCOVID-19の広がりの逆相関について紹介されている。「え? でもBCGの効果って、20歳くらいまででは???」

【追記】コロナ予防のための BCG 接種は適用外なのでできません
一般社団法人 日本結核・非結核性抗酸菌症学会からの見解
「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)と BCG ワクチンの接種に関して」(2020.4.6)


ブログ主の方のプロフィールは以下になっている。
The random notes of Jun Sato in English/Japanese.
I am a middle-aged Japanese male, brought up in Tokyo and moved to Brisbane at the end of 2017.
I started my career at the Tokyo office of a global management consulting firm and dived into a bank turnaround and launching its internet channel. I've started my own business and consulting in 2006 and have grown it to around $10M revenue.
I'm very open to new business/consulting inquiries to survive next year and next decade.
JSatoNote: If I were North American/West European/Australian, I will take BCG vaccination now against the novel coronavirus pandemic.(2020.3.26)(注:ブログなので折々に更新されます。最新の情報を確認頂くのが良いでしょう)
【さらに追記しました】新型コロナウイルスとBCG_d0028322_16385882.png
まずこの世界地図の塗り絵を見ていただこう(図の出典は以下。筆者にとって感慨深い東日本大震災の起きた2011年の3月の論文)。

これは世界の国々で、結核予防のためのBCG接種をどのように行っているのかによって色分けされている。BCGは、結核を予防するワクチンの通称であり、ワクチン開発に関わったフランスのパスツール研究所の研究者の名前を冠した菌:Bacille Calmette-Guerin(カルメットとゲランの菌)の頭文字をとったものであり、生後1歳までに接種される。

A(黄色): 現在、BCGの予防接種プログラムが実施されている国
B(紫): 以前は誰にでもBCG予防接種を推奨していたが、現在は推奨されていない国
中止した年は、スペイン1981年、ドイツ1998年、イギリス、フランス2005年~2007年など。
C(オレンジ):BCGワクチンの普遍的な接種プログラムが無い国

で、この国々を見ていて気づくことは………ざっくり結論を言うと、BCGの接種が行われている国では、COVID-19の広がり方が遅いという「相関性」があることについての指摘である(注:「相関関係」があるからといって「因果関係」があるかどうかはわからない)。

例えば、スペインとポルトガルは隣国同士だが、前者はBCGの接種プログラムが無く、後者は実施されている。拙記事執筆時点で、スペインの感染者数は65,719、ポルトガルは4,268である(数字はJohns Hopkins UniversityのCOVID-19マップに基づく)。【追記】スペインの人口は2018年で4666万人、ポルトガルは1029万人なので、unproportionalにスペインで感染者が多いことになる。

さらに興味深い比較としては、旧東ドイツと旧西ドイツが挙げられており、前者はソビエト型のBCGワクチンを接種し、後者は西ヨーロッパ型のBCGワクチンを1998年まで使用していた。患者の分布は圧倒的に旧西ドイツ側に多い。さらに、イラクとイランの違いについても言及されており、前者は日本型のBCGワクチンを使用し、後者は独自のワクチンを1947年から1984年まで使用していたという。前者の感染者数は458、後者は32,332となっている(3/28付)。【追記】人口比は旧東ドイツが1630万人、旧西ドイツが6680万人。

感染者数に対する死亡者数の割合も、日本、タイ、イラクでは低く、感染者数の増加が著しい欧州諸国においても、日本人の死亡例や重篤例は今のところ報じられていない。逆に、日本の感染者1,349人のうち、日本人は934名で、外国人が415名となっていることは、人口構成を鑑みて同じ日本国内でも外国人の方が感染しやすいことを示している。あるいは、日本でのCOVID-19により死亡した高齢者45人のうち44人は、1951年に開始されたBCGワクチン接種よりも前の世代(70歳以上)という事実もある。【追記】「日本での感染者 : 1,349名、うち日本国籍であると確認済の方 : 934名、国籍の確認が未済の方 : 415名」という標記の方が適切でした。

さらに詳しい説明は、元ブログを参照されたい。

では、仮にBCGワクチン接種に新型コロナウイルス(SARS-CoV2)に対する感染や重症化の予防効果があるとしたら、そのメカニズムはどのようなものだろうか?

筆者は「ワクチンの効果は、せいぜいが20歳くらいまでではないのか?」と思っていたので、最初、この話は奇妙な偶然なのではないかと考えたが、どうも抗体価の問題ではなさそうなのだ。

種々の医学生命科学論文をブログで紹介されている西川伸一先生の3月26日付けのコラムによれば、BCGの接種により、免疫状態がエピジェネティックに変化するらしい。西川先生は、オランダのグループの論文を紹介している。


【さらに追記しました】新型コロナウイルスとBCG_d0028322_17241042.jpg
この図は論文のGraphical Summaryとして挙げられているものだ(オープンアクセス万歳)。BCG接種によって、免疫系の細胞である「単球」にエピジェネティックな変化が生じ、遺伝子のスイッチの入り方が変わることによって、IL-1β等、各種の「サイトカイン」の分泌が盛んになる結果として、黄熱病の発症が抑えられるとされている(注:実際には、血液幹細胞におけるエピジェネティック変化でないと持続しない?)。筆者らはこの状態をtrained immunityと呼んでいる。

この研究では、BCG接種した健常人の血液を採取して調べているが、同じグループは2016年頃からこの方向で研究を行っており、trained immunityの成立には、細胞内のコレステロール代謝に重要なメバロン酸が関わるということも2018年のCell誌に報告している(注:これは、重症例と基礎疾患の問題を考えると興味深い点かもしれない)。

このような研究背景をもとに、すでにオランダではCOVID-19対策のためにBCG接種を開始した。主として医療従事者への接種を行う。

ドイツのマックス・プランク研究所も同様(報道としてはこちらが早い)。

オーストラリアでも開始された。

SARS-CoV2そのものに対するワクチン開発や、その他の治療薬の開発には年単位で時間がかかることから、これまで高い安全性が認められ汎用されてきたBCG接種に期待が集まっている。もちろん、他の生物学的な要因も絡んでいることは十分にありえる(注:別記事にするつもりであるが、SARSCoV2に弱毒性のものと強毒性のものの2種あって、国・地域によってどのウイルスが最初に侵入したのかなど)。We will see...


【追記(2020.3.29)】
他のブログ経由でもっとわかりやすい図にたどり着きました。


引用されていた図は以下のデータベース公開サイト(オープンデータ万歳)に掲載されています。

by Samantha Vanderslott, Bernadeta Dadonaite and Max Roser
Samantha Vanderslott, Bernadeta Dadonaite and Max Roser (2020) - "Vaccination". Published online at OurWorldInData.org. Retrieved from: 'https://ourworldindata.org/vaccination' [Online Resource]

こちらのページを下の方にたどっていただくと、国別1歳未満児のBCGワクチン接種率が出てきます。デフォルトは、記事が書かれた2015年時点のものですが、過去に遡ることもできるインタラクティブなインフォグラフィックスとなっています(注:ただしすべての年ですべての国のデータが揃っている訳ではありません)。

その公開されている世界地図がこちら(注:グレイの部分はno dataとなっていますので、接種率がゼロという訳ではありません)。
【さらに追記しました】新型コロナウイルスとBCG_d0028322_09481113.png
もう一つ、挙げられていた図を元論文情報とともに再掲します(注:元論文はオープンアクセスではないのですが、筆者はリモートでVPN接続し、東北大学附属図書館経由でTubeluclosisという雑誌を閲覧することができます。元がオープンアクセスだったらなお良かったのに……)。

BCGワクチンの「株」にも差があって、ロシアや日本の使っているものの方が上記の効果が高いのではないか、という考察が為されます。

【さらに追記しました】新型コロナウイルスとBCG_d0028322_09585685.jpg
繰り返しますが、現時点でBCG接種とCOVID-19との負の相関関係は、疫学データを元にした仮説です。現在、3カ国で開始されている結果がどうなるか、というヒトに対する効果とともに、本当にBCGの株による差異があるのかについては、ぜひ、まずモデル動物を用いた実験や、もし何か公開されているデータがあれば、それを用いた仮想比較などを行うことが良いと思います。

もし読者諸氏が他にも気づかれた情報があれば教えて下さい。

Twitterアカウントは以下です。
@sendaitribune


【さらに追記します(2020.3.29.16:46)】
本ブログを読まれた方から教えて頂いたのですが、東北大学老年内科に所属されていた大類孝先生(現東北医科薬科大学呼吸器内科教授)という方が、高齢者介護施設の、いわゆる”寝たきり老人”(一定の医学的基準に基づいて)に対して、BCG接種による肺炎予防効果について調べておられました。BCG接種後にツベルクリン反応が陽転になった方々では、陰性群に比して肺炎の発症率が有意に抑制されたとなっています。

ただし、これは上記で紹介した、長期にわたるサイトカイン応答エピジェネティクスによる(かもしれない)trained immunityそのものとは異なる観点です。しかしながら、BCGワクチン接種により高齢の方の肺炎劇症化を防ぐことができるのであれば、その原因がSARS-CoV2かどうかに関わらず朗報でしょう(注:ただし、ワクチン接種には副作用もありえます)。

<以下、科研費報告書より引用>
高齢者介護施設に入所中のADLの低下した155名の高齢者を対象とし、ツ反を施行し陽性群及び陰性群に分け、さらに陰性群を無作為にBCG接種群及び非接種群に割り付けをした。そして、BCG接種4週間後に再びツベルクリン反応を施行し、陽性者を陽転群とし、その後2年間にわたり各群における肺炎の発症率を前向きに追跡調査した。その結果、ツ反陰性群では44名中19名(42%)に、陽転群では41名中6名(15%)に、ツ反陽性群では67名中9名(13%)に新たな肺炎の発症が確認され、ツ反陽転群では陰性群に比して肺炎の発症率が有意に抑制された(p=0.03)。以上の結果より、BCG接種は細胞性免疫の低下した寝たきり高齢者において、肺炎発症の予防効果を有する事が明らかにされた。

科学研究費の報告書(2004年):

上記の内容が含まれるLancetのCorrespondence
(注:PDFがリンクされています。「Sir--」で始まる部分が該当するCorrespondenceです。Lancetは英国でもっとも権威ある臨床研究雑誌で、Correspondenceは「論文」ではありませんが、臨床研究の報告がEditorによって保証されて掲載されるものです)

上記の内容が含まれる英文総説:

この東北大学のグループ(当時は佐々木英忠教授が主宰)では、それ以前に、BCGではなく「23価 肺炎球菌多糖類ワクチン」を高齢者に投与して肺炎を予防したという研究もLetter to Editorとして米国の老年医学学会のオフィシャルジャーナルに2004年に報告されていました。
(注:ダウンロードされるPDFの10ページ目のところに該当の報告が記載されています)

BCGの結核予防作用以外についての報告もあり、東北大学にはかつて「抗酸菌研究所(現在の加齢医学研究所)」があったので、結核(抗酸菌の1種)の予防に用いられるBCGを使ってみようというのは、自然な発想だったのかもしれません。


【現状、日本で新型コロナウイルス対応のためにBCG接種ができる訳ではありません】(2020.4.4追記)
上記の「仮説」にもとづくドイツ、オランダ、オーストラリアでの対応は、これらの国々でBCG接種がルーチンになってはおらず、医療崩壊を防ぐ可能性の一つの手段として医療従事者に対して行うというものです。1歳までのBCG接種が義務付けられている我が国において、COVID-19に未感染の大人が予防のため、ましてや、罹患した人の治療のために接種することはありえません。

大人に対してどのように副反応が出るのかは、そもそも行っていないのでわかりませんが、仮に副反応が強く出た場合に、義務である子どもの場合と違って国が保証することはできません。

詳しくは厚労省サイト「結核とBCGワクチンに関するQ&A」を御覧ください。念の為。

ドイツ、オランダ、オーストラリアの結果がどのようになるのかについては、数ヶ月待つ必要があります。


【追記】教えて頂いたBCG接種の歴史について個人ブログ記事(掲載日不明だがおそらく2015年)


Commented by 査読前ですが at 2020-03-29 13:35 x
こんな論文もあります。
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042937v1.full.pdf
Commented by Masa at 2020-03-29 18:05 x
ソースのJ sato氏のページの関連で、こちらを見つけました。何とか中国やロシアのBCGの実施形態や、株、時期についての情報は入手できないものでしょうか? 現在でも閉鎖的であり、昔ともなると情報自体、試算している可能性はありますが、WHOもこういう時こそ、提言をすべきだと思います。
Commented by Mikiko at 2020-03-29 20:46 x
こちらでtwodayさんが同様の仮説を書かれてます。Part1は3/2/2020なのでJSatoさんより早いかも。
お知らせまで。
https://forums.somethingawful.com/showthread.php?noseen=0&threadid=3912152&pagenumber=460&perpage=40#post502927060
Commented by 池田由利子 at 2020-03-29 21:24 x
「日本の感染者1,349人のうち、日本人は934名で、外国人が415名となっていることは、」ですが、
日本では、渡航歴がないと、検査は4日以上37.5度以上の熱が出ないとやってもらえない。渡航歴があればすぐに検査してもらえた。
そこで、外国人の検査比率が高くなったことも、考慮しないといけないと思います
Commented by KN at 2020-03-29 22:10 x
「日本でのCOVID-19により死亡した高齢者45人のうち44人は、1951年に開始されたBCGワクチン接種よりも前の世代(70歳以上)」とありますが、

この文献の33頁を御覧ください
https://jata.or.jp/rit/rj/tenbo/48toida.pdf
「1948年にはBCGによる結核予防接種が法制化され,「予防接種法」に基づいて30歳未満のすべての日本人は,毎年ツ反応検査を受け,陰性の場合は繰り返してBCG接種を受けることが法律によって義務付けられた」
Commented by 秋山 泰 at 2020-03-30 07:00 x
Jun Sato氏のBCGワクチンに関する仮説を確かめることを目的として、追加の解析を行ってみました。ここでは、「死亡者数の増加率」に焦点を当てました。死者数が2倍になる日数(doubling time)を計算する際に、各国で初めて死者が10名を越えた日から現在までの区間で見る方法を選択しています(各国推移の対数グラフの傾きを比較的良く表現します)。今回の解析は死亡者数が50名を越えている22か国のみを対象としました。結果として、BCG接種と死亡者数のdoubling timeの間に必ずしも明確な相関はなく、さらに慎重な検討が必要です。 ただし、doubling timeが4.0を越える6ヶ国(インドネシア、イラン、フィリピン、日本、韓国、中国)は全て、若い世代へのBCGを実施しています(エクセル内のM列)。しかしその逆に、BCGを実施していても、ポルトガル、ブラジル、トルコは増加率が速いグループにいます。ただしこの3か国については、統計の期間が短すぎるための可能性もあります。この結果だけに基づくならば、イランは比較的マイルドなケースであったのかも知れません。
(pdf) https://www.dropbox.com/s/56763vddeybclv1/COVID-19%20death%20vs.%20BCG%20policy.pdf?dl=0
(excel) https://www.dropbox.com/s/1q0p19at2pwys0r/COVID-19%20death%20vs.%20BCG%20policy%20%28full%29.xlsx?dl=0
Commented by 有松美紀子 at 2020-03-30 08:07 x
ご無沙汰しております。新潟県歯科医師会理事の有松美紀子です。一昨年、東京医科歯科大学の名刺交換会でご縁を頂き、秋に新潟県歯科医師会女性会員支援のご講演を頂き、ありがとうございました。「あぶら」を合言葉に日々気をつけています。
さて、今回のブログは殊に興味深く拝読致しました。BCGとの関連性について知り、先の見えない事に不安やストレスを感じていましたが明るい一筋の光を見たように思いました。
先生も御身体に気をつけられてくださいね。今後も拝読させて頂きます。宜しくお願い致します。
Commented by 有松美紀子 at 2020-03-30 08:07 x
ご無沙汰しております。新潟県歯科医師会理事の有松美紀子です。一昨年、東京医科歯科大学の名刺交換会でご縁を頂き、秋に新潟県歯科医師会女性会員支援のご講演を頂き、ありがとうございました。「あぶら」を合言葉に日々気をつけています。
さて、今回のブログは殊に興味深く拝読致しました。BCGとの関連性について知り、先の見えない事に不安やストレスを感じていましたが明るい一筋の光を見たように思いました。
先生も御身体に気をつけられてくださいね。今後も拝読させて頂きます。宜しくお願い致します。
Commented at 2020-03-30 09:14 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented by KH at 2020-03-30 10:37 x
非常におおざっぱですが、人口500万人以上の国でConfirmed Ratio(発症者/人口)をグラフ化したものです。

1のRussia/Tokyo株含む国は接種率が高い(強制)ため、Ratioは
0.01%以下に抑えられています。
2のDenmarkでも接種率が高い国は比較的低いですが、接種データが無い(強制ではない?)西欧諸国のRatioが高くなっていることが読み取れます。

接種率 : WHO database
BCG strain : FEMS Microbiology Reviews, Volume 32, Issue 5, August 2008, Pages 821–841
Mapping the global use of different BCG vaccine strains, Tuberculosis, 2009
Commented by osumi1128 at 2020-03-30 18:14
秋山さま、解析結果をありがとうございます。表を拝見しますと、日本を含む死亡者数のdoubling timeが長めの国ではBCG接種がmandatoryである傾向はありそうに思います。逆に短い国の中のポルトガルやブラジルにおいて、実際の接種の浸透率が本当に100%なのだとするとワクチン株の違いなどでしょうか・・・。いずれにせよ相関関係の解析だけでなく、検証的な研究が必要と思います。
Commented at 2020-03-30 19:54 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented by he at 2020-03-31 04:41 x
人口が多く人口密度の高い都市Madrid, Barcelonaを持ちイタリアやフランスに近いスペインと、人口少なく人口密度の高い都市がほとんどないフランスイタリアからも遠いポルトガルを比較してポルトガルのほうが圧倒的に少ないのは当たり前では。

スペイン全体とポルトガルを比較するのもどう考えても不適当です。比較するならポルトガル近辺のスペインの田舎州と比較しないと意味がないと思います。

ポルトガルの隣の似たような地域で2割程度人口の少ないアンダルシア州だと現在感染者5405人なので6408人のポルトガルを余裕で下回ります。https://www.statista.com/statistics/1102882/cases-of-coronavirus-confirmed-in-spain-in-2020-by-region/
Commented by ei at 2020-03-31 07:27 x
日本の感染者で外国籍の人が多いという話ですが、厚労省のデータには(これ以外に国籍確認中のものがいる)と書かれています
ここ数日の推移をみても、感染者数に対して日本国籍の増加数が少なすぎるため、
確認が追いついていないか、そもそも自治体によっては確認していない可能性が高いです
あまりこの数字を鵜呑みにすべきではないと思います
Commented by ayako at 2020-03-31 20:54 x
初めてコメントさせて頂きます。
BCGが効果があるということですが、若い方に無症状の感染者が多いというのは、予防接種をしてからの期間が短いため効果がよりあるのでしょうか。高齢になると効果が薄れるので重症化する例が多いのでしょうか。
Commented by osumi1128 at 2020-03-31 21:33
頂いたコメントでは「どことどこを比較しなければ意味が無い」的なものがいくつかありましたが、対応する比較データが公開されていて入手できなければ比較できないのでお許し下さい。もし何かアクセスできる有効なデータがあれば、ぜひご教示下さると有り難いです。どうぞよろしくお願い致します。
Commented at 2020-03-31 22:07 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented by keiko at 2020-03-31 22:25 x
jsatonotesさんのブログにもコメントしましたが、以下の二つのリンクがTokyo172の有効性を示すのでは?と思われるのでこちらにもアップしておきます。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3710928/
https://www.statista.com/…/south-korea-coronavirus-cases-b…/
最初の論文は韓国のBCGの歴史、自国ワクチンの開発普及に伴い、1988年にシェア50%になっていた東京株を停止したこと。次のStatisticsは韓国のコロナ感染者の年代別統計で、20代が突出していることを示すデータです。
Commented by 素人の母親 at 2020-03-31 22:30 x
こんにちは。相関関係はあっても因果関係は無い、とのことですが、結核自体も過去の病では無いですし、未接種の10代はこれからでも受けた方が良いですよね?赤ちゃん時は発熱が頻繁で、受けられないうちに1歳を迎えました。

接種と同時期にコロナウィルスに曝露し、サイトカインが働きすぎるとか、あるいは既にかかって治癒して抗体があった場合など、今後接種することによって、考えられる悪影響がありますでしょうか。
Commented by tuber830 at 2020-03-31 22:46 x
CoV2から少し引いた話になりますが、追記でご紹介されたBCGの肺炎予防のような研究は、企業ではお金にならないので放置されやすく、他方、アカデミックな研究評価でも、"(狭義の)新しさ"(例えば、"最先端"の手法を用いた詳細な結果)が不足とされてしまいそうに感じます。正直、地味といえば地味ですし。

しかし本来こうした研究は、率直に言って、世の中の大抵の"最先端"研究よりもシンプルに公益的である可能性が高く、かつ、掘り下げれば大きな発見になる可能性だって流行のテーマに劣らないと思います。つまり、地味であることは、基礎的な発見につながることと相反するものではありません。最初のうちは研究費もあまりかからない気がしますし、あとあと基礎における大発見につながる可能性も十分ありますよね。従って、これを拾い上げられないことは社会(と世界)の大きなロスだと思います。

この手の研究(特許切れ、収益見込みなし)から成果物を創出した企業に相応しい報酬を与える制度作りも勿論必要ですが、その法律を誰かが作ってくれるのを待って何かが進むとはとても思えません。BCGの件も、この例外的状況が起こって初めて光を浴びたのです。公的な研究機関(や研究費)には、そういう眠った財産を掘る仕事により積極的になってほしいです。公的研究機関に、企業の取りこぼした臨床研究を拾い上げて活かすことができないとは思いませんし、それは世に求められることだと、本件で強く感じました。

とはいえまずは予算!であり、仮に序盤の発見が済んだとして、そこそこの規模の臨床試験費用を工面するとなると、企業の援助が薄い場合、容易ではないと思いますが。。しかしせめて、科研費その他の審査にある程度まででいいので公益性を加味することや、国公立大学および公的研究機関の研究scope・ミッションに、公益を絡めていく、ということならすぐ始められるし、まずはそういうところからかなと思いました。
Commented by tuber830 at 2020-03-31 22:48 x
(続き)
こうした"華やかでなく儲かりもしない研究"の重要性は、CoV2の災禍が終わっても減りはしません。結果がポジかはわかりませんが、CoV2に対するBCGの試験・機構解析が今後進んだとして、そのあと、類似のコンセプトで公益的に有用な研究テーマに対し、国内でも支援が続くといいなと思います。
(disる気はないですし、基礎科学の重要性はものすごく高いと思っていますが、どう見ても20年間は誰も助けはしない"最先端"の流行の研究、それ「ばかり」にドボドボ研究費が注がれて、人々の手に何かを届けうるものであっても、地味な臨床研究や古くからの学問分野(例えば、解剖や組織とか)には、ほんとお気持ち程度しか研究費が来てないというイメージがあります(すみません、実際のデータをよく知っている訳ではありませんが)。もしそうだとしたら、それってさすがに不当でしょって思っています。)
Commented by nya at 2020-03-31 23:45 x
10万人あたりの死亡率とBCG株種を調べてくれた方がいます。
Commented at 2020-04-01 00:50 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented by efc at 2020-04-01 02:39 x
コロナ予防にBCGが極めて強い効果があるかのような言説が出回っていて、私の見た所、エビデンスレベルの極めて低い話により警戒感を弛緩させるという意味で警戒が必要な言説であるように思うので気づいた留意点を述べさせていただきたいと思いました。

①まず、出回っているコロナウィルスの死者とBCG予防の関連はその国で感染が広まった時期というのを考慮していません。これを統制して感染者が100人現れた時点から10日目という条件で統制してその国でBCG接種が推進されてきた年月とコロナウィルスの死者や増加速度の関連をみると↓のようにほとんどの解析の関連は統計的に有意ではなく傾向程度のレベルになります。
https://mobile.twitter.com/cjhiking/status/1244956207762124800

②さらに感染者100名が現れた時期はBCG接種年月と関連傾向があるのですがこれはGDPと非常に強く相関しています。GDPや人口を統制すると感染者100名が出現した時期の早さとBCG接種年月には統計的に傾向レベルの関係もありません。
https://mobile.twitter.com/cjhiking/status/1244956207762124800/photo/4

考えると、BCGを接種してない国というのはほとんどが西欧と北米の裕福で観光地としても人気の国なのです。こうした国は旅行者も多いのにアジアからの旅行者が多いのに、警戒感も薄く、またマスクをすることが感染者とみなされ忌避攻撃されるような極めて感染予防に危険な文化的背景がありました。また検査も多く感染の把握にも役立ったでしょう。こうした多数の要因が疑似相関の生成に働く可能性があります。

③個別の例でみてもイラン、トルコ、韓国、中国など最も感染の増加が苛烈だった国のいくつかは十分に長いBCG接種推進期間の年月です。
Commented by efc at 2020-04-01 02:40 x

④さらに私としては日本人が無敵でも何でもないことの証左として最も信頼性があると思うのはダイヤモンドプリンセス号のコホートです。この船では台湾の報道により乗客の半数程度が日本人であったことがわかります(乗組員は50か国籍からなる以外はよくわかりませんでした)。一方でこの船の700人の感染者の43%程度が日本人であったことも厚労省の発表データからわかります。一方で死者の10名中7名は報道から日本人であることがわかります(北米は日本人の3分の1程度の乗客・感染者がいましたが死者は報道によれば1人であったようです)。サンプルは小さいですが。つまり日本人は今医療崩壊を起こしかけている北米の人と比べて生物学的な要因で感染しにくい、死ににくいというのは考えにくいのです。
https://mobile.twitter.com/cjhiking/status/1244301512299274240

⑤またもとのエビデンスレベルの低いと評された論文も結核以外の感染の30%程度を予防するとしており、決してゲームチェンジャー的な効果をうたったものではないはずです。
https://www.sciencemag.org/news/2020/03/can-century-old-tb-vaccine-steel-immune-system-against-new-coronavirus#

⑥BCGのデータは多くの国で情報が不完全でまたコロナウィルスも多くの国でまだ流行に至っておらずサンプルサイズも非常に小さく明らかにどの株が効果的といった分割解析や後付け解析を正当化するような統計的な素地はないように思われます。こうした手法(メインの結果が有意にならなかったので色々分割したりしてみる)は特にサンプルサイズが小さいときに統計の分野では正当化されず注意が必要なものです。
Commented by tra at 2020-04-01 02:51 x
BCGとCovid19は偶然や疑似相関の可能性はないでしょうか?
菌とウイルスは別物と思いますし、経路、地勢、気候や習慣、交易、技術力などを加味して検証する必要があると思います。
発生源である中国に地理的 時系列的に接ししていて日本型BCG接種してないと思われる、香港、マカオ,台湾、カンボジア、ベトナム、の低位感染の主要因は温暖な気候のように見えます。
Commented by 富江敏坦(大局観) at 2020-04-02 02:50 x
https://ameblo.jp/sekaihe2/entry-12585723040.html

BCGの地図は、各国の死亡率と、マッチしていない気がします。
欧州と北米 の死亡率の違い。
オーストラリアの死亡率。
スペイン・イタリアが、他の欧州とかけ離れていること。
Commented by TY at 2020-04-02 17:28 x
結核罹患者でもBCGと同様のことがあるか興味あります。
素人で検証の方法については分かりませんが。
Commented by 加藤良一 at 2020-04-02 20:29 x
インフルエンザ脳症からサイトカインストームに関心を持つ整形外科医です。

>BCG接種によって、免疫系の細胞である「単球」にエピジェネティックな変化が生じ、遺伝子のスイッチの入り方が変わる

これは十分あり得ることと考えます。

高齢者肺炎も、サイトカインストームを静かに起こして、死につながるのかもしれません。BCGの有効性も、それで説明がつきます。

>trained immunityの成立には、細胞内のコレステロール代謝に重要なメバロン酸が関わる
エボラ出血熱の時の治療として、高脂血症の薬であるスタチン系が有効だったという記事を読んだことがあります。
Commented by I'm Somewhere at 2020-04-02 21:14 x
ホコリが100個浮遊している部屋と、ホコリ10000個が浮遊してる部屋とではクシャミをする可能性が段違いになるのは当然の事です。
BCGによって抵抗性が増しているとは言え、周囲にホコリ=ウィルスが蔓延したような状態になってしまえば、しきい値を越えてウィルスが体に入って行ってしまうでしょう。
BCGの有効性は支持しますが、ごく普通に集まり、街路を闊歩している油断した状態の今の日本の状況を見ると、せっかくBCGによって底上げされている抵抗力を無駄にしているように思えて仕方がありません。
Commented by 非狐 at 2020-04-03 10:31 x
スタチンがエボラウイルス増殖を抑えるかも知れないと言う論文です

Statins Suppress Ebola Virus Infectivity by Interfering with Glycoprotein Processing.

Shrivastava-Ranjan P, Flint M, Bergeron É, McElroy AK, Chatterjee P, Albariño CG, Nichol ST, Spiropoulou CF.

mBio. 2018 May 1;9(3). pii: e00660-18. doi: 10.1128/mBio.00660-18.
Commented by osumi1128 at 2020-04-03 18:11
種々のコメントや関連情報をお寄せ頂きありがとうございます。引き続きどうぞよろしくお願い致します。
Commented by naoki shigetsugu at 2020-04-04 08:40 x
BCG非接種国・中止国と接種国の違いについて,札幌医科大学のサイトを利用して,あれこれ比較してみましたが,相関関係は,余りにも明白で,否定できないと思います。特に,中南米で唯一の中止国エクアドルで感染死者がダントツです。また,近隣国のスペイン・ポルトガル,ドイツ・ポーランド,スウェーデン・ノルウェー,英国・アイルランド,イスラエル・アルジェリア(後者が接種国)など,比較した全てで,接種国の感染が穏やかでした。

/日本株,ロシア株の強みについても,イラン・イラク,マレーシア・タイ,ドイツ・ポーランド・ウクライナ,イタリア・イラン・トルコ・イラクを比較すると,感染の強さは,非実施国・中止国>その他ワクチン接種国>ロシア株接種国>日本株接種国,と見られます。
https://ameblo.jp/osaka-bengoshi/entry-12586411462.html
Commented by shun at 2020-04-05 01:48 x
先週の新型コロナウイルス対策の話題で、日本型BCGの接種が症状を軽減するかもという仮説が取り上げられ、欧州各国での接種試験が進められるとあったけど、現在イタリア、スペイン、フランス、イギリス、アメリカなどに在住の日本人の状況は大使館等によって把握されていないのだろうか。(海外で大きな事故等が起こった時は、たいてい日本人の有無、生死、怪我の具合等が報じられるが、今回はそのような情報は聞こえてこない)
現在の各国における「地元の人」と「在留日本人」との新コロナウイルスでの「重症化数(率)」、「死亡数(率)」(罹患については同様にするだろうから)などの差異の有無が分かれば、仮説についての考察がもう少し進まないか期待します。
Commented by osumi1128 at 2020-04-05 08:33
naoki shigetsugu様、コメントありがとうございました。貴ブログも拝見致しました。いくつかの比較について、100万人あたりの現時点での死亡者数で比較することには、やや難があるかもしれないと思っています。つまり、感染が持ち込まれたタイミングがそれぞれの国によって違うので、今後何日かたった時点では同様になる可能性があります。比較すべきはエンドポイントの絶対値(例えば100万人あたりの死亡者数)ではなく、増え方の「カーブ」ではないかと考えます。それで見たときに、中国、韓国、日本のカーブのなだらかさは、他国、とくに欧州と非常に異なるという点は指摘しておきたいと思います。引き続き拙ブログご愛顧のほどお願い致します。
Commented by osumi1128 at 2020-04-05 08:35
shunさん、コメントありがとうございました。私も、諸外国における日本人の方の感染者数、死亡者数などが知りたいところですが、少なくとも大使館は把握しており、大きな事故の際に日本人が何人被害にあったかが報道されることに照らして考えると、例えばイタリアでも日本の方は重症化していないのかもしれないのでは、と妄想しています。
Commented at 2020-04-05 11:19 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented at 2020-04-06 01:08 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented by keikosunayama at 2020-04-06 16:55
感動しています。地道なご研究に。ただこれで結論づけてはいけないと知りつつ、医学にしろ、100m先のマッチの火が希望にならないかを見つける仕事で、私もその一旦を担っております。先週地球儀をもって調べましたが、確かに「死亡率」の不思議なくらいの差(定期接種である国とすでにBCG卒業の国と)と、グラフの上がり方(定期接種である国とすでにBCG卒業の国と)、よく解りました。一臨床医としてへこたれることがありますが、もう少し続けてみます。きっと明日は明日は、もっと何かいいことがあるかもしれないと希望をもって。
Commented by keikosunayama at 2020-04-07 10:37
もうご存知と思いますが 
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.20048165v1
Commented by 種子 彰 at 2020-04-08 16:23 x
このブログは,コメント可能なサイトなので,コメント内容とか確認しながら判断できるので,他の閲覧者の意見も含めて,信頼性が高いと思います.他のサイトでも,コメント有りのサイトを見ている人は,自分の頭で判断している人が多く,参考に成ります.
 処で,国はガーゼマスクを二枚配るとか,景気対策にお金を借金してばら蒔くより,コロナワクチンの開発や,少しでも効果の有りそうなBCGワクチンの増産と重症患者さんのテスト臨床試験を図るべきと思います.選挙より英断を,(マスクは買わなくても良いからそのお金でBCGワクチンを増産して),
BCG後接種でも助かる確率が有れば,挑戦したい人は居ると思います. 唯死を待つよりは.
Commented by Mkmk at 2020-04-09 18:22 x
こんな記事がありました。経済的な理由か、慣習か、遺伝か、予防接種か分かりませんが、アジア系は死にづらい?

https://www.politico.com/states/new-york/albany/story/2020/04/08/hispanic-and-black-new-yorkers-are-dying-at-highest-rates-from-coronavirus-1273789
Commented by osumi1128 at 2020-04-11 08:14
> 現状を憂うる者さん
すみません、どのあたりの用法に違和感があるのでしょうか? COVID-19は感染症の名前、ウイルスの名前はSARS-CoV2として使い分けているつもりですが?
Commented by osumi1128 at 2020-04-11 08:16
> 岡山のママさん
BCG接種は100年の歴史がある、きわめて安全性の高いワクチンです。厚労省のQ&Aなどをご参照下さい。
https://www.mhlw.go.jp/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kenkou/kekkaku-kansenshou/bcg/index.html
Commented by osumi1128 at 2020-04-11 08:22
> Mkmkさん
記事のご紹介をありがとうございました。ニューヨークの例ということで考えると、予防接種(BCG以外も考慮)含め、医療へのアクセスの問題(経済的な問題とリンク)がもっとも関係しそうに思います。
Commented at 2020-04-13 17:53 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented by osumi1128 at 2020-04-13 22:57
匿名でコメント頂いた方へ

私は臨床医ではないので、下記はあくまで一般論です。
すでにBCG接種をしていた場合、あるいは小児結核感染などがあれば(無症状でも)、大人になってBCG接種することによってコッホ反応(つまり、強いアレルギー反応)が生じる場合があります。
毎日新聞で今回、大人でBCG接種をされた方の副作用について報道がありました。
https://mainichi.jp/articles/20200410/k00/00m/040/275000c

繰り返しますが、日本で大人に対してのBCG接種は適用外です。
Commented by ysaba at 2020-04-15 16:35 x
先生の記事を興味深く拝見しました。医学も生物も門外漢ですが、BCG接種との関連性からこれからの対策のヒントがつかめると良いですね。
私も素人ながら少し調べて、気になった点を以下に書かせていただきます。
BCG接種は、結核予防のために接種しているので当たり前ですが、WHOのHPで見つけた結核(TB)の感染地域を示す地図もBCG接種の地図に似たようなものになっていました。特にいわゆる「発展途上国」では、結核が流行するから一生懸命BCG接種もしているということでしょう。真偽はともかく新型コロナウイルス感染者無しという北朝鮮は、結核においては相当な感染地域なのですね。まあ、日本も昭和36年生まれの私の記憶では、小学生の頃、ツベルクリン反応出まくりという同級生もいました。すこし上の世代に聞くと同じ学年に結核の生徒だけ集めたクラスがあったそうです。そういう意味では、BCG接種をしなくとも免疫力がついているということもあるのでしょうか。(未発症者との分類・区分はわかりませんが。)
一方、今や「先進国」となった日本は、減少傾向にあるものの「先進国」のなかでは結核の罹患者が多い国、だからこそBCG接種を続けているということでしょう。でもその接種により得られる免疫力は、「一生もの」ではなようですので、日本人は、たまに結核菌と出会うことで免疫力を維持していると考えてよいでしょうか。とすると・・・現時点で国内で新型コロナウイルスの感染者が出ていない岩手県はどうかと思い厚生労働省のHPなどをあさってみると時系列での各都道府県別の罹患者データなどが見つかりました。岩手県では、東日本大震災の際に避難所等で感染が広がり、2011年にかなり結核の罹患者が増えたようです。可能性としては、その際に結核菌と出会った人も増えたでしょう。日本全体では罹患者減少傾向の中で、徳島県、香川県、滋賀県、福島県でこの10年間で結核罹患者が前年比でかなり増えた年があるようです。これらの県も今のところ比較的新型コロナウイルスの感染者数は多くないようです。興味をもって今後の推移を見ていきたいと思います。
Commented by 八木 at 2020-04-15 22:03 x
BCG接種の有効性について、気温や降水量、各国GDP水準等を勘案して比較しています。
日本株BCG接種は効果があるのかも知れません
https://www.yagielectronics.com/entry/2020/04/09/182940
Commented by 東京在住の一般市民 at 2020-04-19 00:29 x
カナダは、全国民へのBCGワクチン接種を制度実施したことはなく、1970年代まで一部の州が独自に実施していたりしたようなのですが、InuitとFirst Nationsには継続的に接種を行っているようで、現在、採用されている株が他と比べてかなり力価が高い(生菌数が多い)Tokyo172のようです。もし、ずっと日本製の株を採用していたとするならば(Tokyo172は1981年以降のはず)、現在のカナダの新型コロナウイルスの感染者・死亡者におけるInuitとFirst Nationsの割合を確認してみたら、興味深い結果が得られるかもしれません。
Commented by osumi1128 at 2020-04-19 11:04
> 東京在住の一般市民さん
興味深いコメントを有難うございました。
Commented at 2020-04-26 23:06 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented at 2020-05-05 14:21
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented at 2020-05-06 00:33 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented at 2020-05-15 12:58 x
ブログの持ち主だけに見える非公開コメントです。
Commented by osumi1128 at 2020-05-18 20:59
> shunさん
こちらをどうぞ。
https://www.jiji.com/jc/article?k=2020051500568&g=cov
Commented by 堀 英明 at 2020-05-20 23:52 x
https://www3.nhk.or.jp/news/html/20200514/k10012430111000.html
 このニュースに関してはどうお考えでしょうか?
Commented by osumi1128 at 2020-05-25 21:17
堀様
イスラエルの論文については各種の批判もあります。例えばこちら。
http://agora-web.jp/archives/2046075.html
Commented by osumi1128 at 2020-05-25 21:46
(承前)本日付けでAMEDの予算が付いたようです。https://www.niigata-nippo.co.jp/news/national/20200525545479.html?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=twitter_more
Commented by Naoki Shigetsugu at 2020-05-31 05:03 x
もうご存知かと思いますが、大類孝教授の研究(BCGワクチン接種が肺炎発症の予防効果)は、日本語でも2003年に発表されていますね。
(日本老年医学会雑誌 42巻1号 2005-1)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/geriatrics1964/42/1/42_1_34/_pdf/-char/ja
(日経メディカル記事 大類氏の2003/3/15発表に関する2003/3/20の記事)
https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/hotnews/archives/237265.html
Commented by osumi1128 at 2020-05-31 22:41
> Naoki Shigetsuguさん
はい、拙ブログの中で引用しています。元となるLancetのLetter to Editorも。ご確認ください。
Commented by Naoki Shigetsugu at 2020-06-01 16:28 x
ご返事,ありがとうございます。

EuroMOMOのホームページで西欧の「超過死者」数を見ると,2020春の超過死者が多いのは,BCG接種政策の非採用国と中止国です
https://www.euromomo.eu/graphs-and-maps
★ベルギー,イタリア,★オランダ(非採用国)
★フランス,★スペイン,★英国(イングランド),スウェーデン,スイス(中止国) ★は特に多い

少ないのは,接種国,中止国でも推奨による接種高率国などです。
ポルトガル・アイルランド(西欧の2接種国),ギリシア・ハンガリー・エストニア(東欧の接種国)
ノルウェー・フィンランド(中止後も高率接種国)
※ノルウェー・フィンランドの高率接種については,結核研究所副所長 石川信克氏の下記記事をご参照ください
https://jata.or.jp/rit/rj/bcg.html

隣接国での差異も顕著です。
・ポルトガル(接種政策)とスペイン
・アイルランド(接種政策)とイングランド
・ノルウェー・フィンランド(推奨による高率接種)とスウェーデン(※こちらは政策の差異も大きいと思います)

なお,中止国で高率接種の情報もなく死者が少ない国もありました。・・・デンマーク,オーストリア

以上の概要をブログにまとめてみました。
https://ameblo.jp/osaka-bengoshi/entry-12599087049.html

感染期のずれでは,現時点では,もはや説明できないと思いました。
BCG接種と新型コロナ死者数の逆相関は,一層明確になってきたと思います。


対象国・地域は,オーストリア,ベルギー,デンマーク,エストニア,フィンランド,フランス,ベルリン(ドイツ),ヘッセン(ドイツ),ギリシア,ハンガリー,アイルランド,イタリア,ルクセンブルク,マルタ,オランダ,ノルウェー,ポルトガル,スペイン,スウェーデン,スイス,イングランド,北アイルランド,スコットランド,ウェールズ。
Commented by Kentoku at 2020-06-07 11:24 x
日本のCOVID-19の致死率に、BCG接種はあまり関係がないかもしれないと思われる数字が出てきてしまったため、簡単にまとめてみました。
https://bunkaidou.blogspot.com/2020/06/bcg.html
Commented by osumi1128 at 2020-06-08 22:33
> Kentokuさん
元の論旨は年代ごとの比較ではなく、日本と他国、あるいは世界の中での比較でした。50代と60代では基礎疾患の罹患率が大きく異ります。また、そもそも日本では元の死亡数の数字が少ないので、どの程度、統計的に信頼度の高い比較ができているのかは疑問です。
別のブログ記事でも挙げていますが、生物学的背景も、BCGだけではないかもしれませんし、社会的要因も大きいので、単純に日本国内の年代別の比較だけで論じることには無理があると思われます。
Commented by Kentoku at 2020-06-09 11:02 x
コメントにご回答いただきありがとうございます。
頂いたコメントに対する私の考えを、オランダやフランスのデータを加えた形でブログの方に追記しました。
ご確認いただけますと幸いです。
by osumi1128 | 2020-03-28 17:56 | 新型コロナウイルス | Comments(65)

大隅典子の個人ブログです。所属する組織の意見を代表するものではありません。


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